Chłoniak grudkowy

Chłoniak grudkowy – obraz kliniczny, diagnostyka i współczesne metody leczenia

Chłoniak grudkowy (FL, follicular lymphoma) jest nowotworem limfoproliferacyjnym wywodzącym się z limfocytów B ośrodków rozmnażania grudek chłonnych. W krajach Europy Zachodniej i Stanach Zjednoczonych stanowi drugą co do częstości postać chłoniaka nie-Hodgkina (NHL, non-Hodgkin lymphoma), ustępując jedynie chłoniakowi rozlanemu z dużych komórek B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma). Odpowiada za około 15-20% wszystkich przypadków NHL i dominuje w grupie chłoniaków indolentnych, stanowiąc blisko 70% nowotworów o tym charakterze.

Roczna zapadalność w krajach zachodnich wynosi około 5-7 przypadków na 100 tys. mieszkańców, a mediana wieku w momencie diagnozy to 60 lat. Rozpoznanie FL u dzieci jest rzadkością i stanowi odrębną jednostkę kliniczną z charakterystyczną histologią 3. stopnia, brakiem rearanżacji BCL2 i korzystnym rokowaniem. W populacji dorosłych FL występuje nieco częściej u kobiet niż u mężczyzn, ze stosunkiem zachorowań około 1,7:1.

FL charakteryzuje się powolnym przebiegiem, z tendencją do nawrotów oraz możliwością transformacji w chłoniaka agresywnego, najczęściej DLBCL. Postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne wymaga dokładnej klasyfikacji histologicznej oraz oceny czynników prognostycznych. Ze względu na heterogenność przebiegu, FL stanowi modelowy przykład choroby, w której zarówno strategia „watch and wait”, jak i zaawansowane immunoterapie mają swoje ugruntowane miejsce.

Epidemiologia chłoniaka grudkowego

Chłoniak grudkowy należy do najczęstszych chłoniaków indolentnych występujących w populacji europejskiej i północnoamerykańskiej. Stanowi 15-20% wszystkich NHL i około 70% chłoniaków o powolnym przebiegu. Zapadalność na FL w tych regionach wynosi 5-7 przypadków na 100 tysięcy osób rocznie, co czyni go nowotworem umiarkowanie często spotykanym, zwłaszcza w praktyce hematologicznej.

Mediana wieku 60 lat wskazuje na przewagę zachorowań w późniejszym okresie życia. FL układa się w epidemiologii jako choroba dorosłych i osób starszych. Występowanie wśród dzieci jest rzadkie i dotyczy szczególnego wariantu o odmiennej charakterystyce biologicznej.

Różnice między płciami, z wyższą zapadalnością u kobiet, sugerują możliwy udział czynników hormonalnych lub immunologicznych, jednak dane źródłowe nie pozwalają na sformułowanie wniosków w tym zakresie.

Patogeneza i charakterystyka biologiczna

FL rozwija się z limfocytów B obecnych w ośrodkach rozmnażania grudek chłonnych. W obrazie mikroskopowym wyróżnia się dwa typy komórek:

centrocyty – komórki małe, o nieregularnym, wypuklonym jądrze,
centroblasty – komórki duże, z widocznymi 1–3 jąderkami zlokalizowanymi obwodowo.

Procentowy udział centroblastów decyduje o klasyfikacji FL:

G1–G2 (niski stopień) – 0–15 centroblastów,
G3 – powyżej 15 centroblastów,
- G3A: komponent grudkowy zachowany,
- G3B: architektura przekształcona, wymaga leczenia jak DLBCL.

U około 85% chorych stwierdza się obecność charakterystycznej translokacji t(14;18)(q32;q21), prowadzącej do nadekspresji białka BCL-2, którego funkcją jest blokowanie apoptozy. W efekcie komórki FL wykazują zwiększoną odporność na sygnały śmierci komórkowej.

Translokacja ta, choć charakterystyczna, nie jest wyłącznym wyznacznikiem FL – może występować także w limfocytach osób zdrowych, co świadczy o wieloetapowej patogenezie tego nowotworu. Uwagę zwracają liczne mutacje genów odpowiedzialnych za modyfikację chromatyny, takich jak KMT2D, CREBBP czy EZH2, co wskazuje na złożone zaburzenia epigenetyczne.

Kolejnym elementem jest predyspozycja FL do transformacji w agresywny chłoniak, najczęściej DLBCL. Transformację tę wiąże się z dodatkowymi zaburzeniami genetycznymi dotyczącymi TP53, CDKN2A lub aktywacji MYC.

Obraz kliniczny chłoniaka grudkowego

Najbardziej charakterystycznym objawem FL jest limfadenopatia, czyli powiększenie węzłów chłonnych, zwykle o wymiarze powyżej 2 cm. Węzły są niebolesne, o prawidłowej skórze powyżej i niekiedy znacznych rozmiarach. Limfadenopatii często towarzyszy powiększenie śledziony (splenomegalia), które może powodować dyskomfort i uczucie pełności w jamie brzusznej.

Zajęcie migdałków lub lokalizacje pozawęzłowe występują rzadziej, natomiast wyjątkowym wariantem jest postać jelitowa FL, wiążąca się z wczesnym stadium choroby i korzystnym rokowaniem.

W około 70% przypadków dochodzi do nacieczenia szpiku kostnego, co sprzyja rozwojowi:

niedokrwistości,
małopłytkowości,
zaburzeń liczby białych krwinek.

Objawy ogólne występują u mniej niż jednej piątej chorych. Obejmują one:

gorączkę powyżej 38°C utrzymującą się przez co najmniej dwa tygodnie,
poty nocne,
niezamierzoną utratę masy ciała o >10% w ciągu ostatnich sześciu miesięcy.

W przebiegu FL dochodzi do okresowego narastania i zmniejszania limfadenopatii w sposób charakterystyczny dla chłoniaków indolentnych. Z tego względu aż dwie trzecie pacjentów rozpoznaje się w stadium zaawansowanym – niejednokrotnie dopiero w momencie, w którym węzły osiągają rozmiary kilkunastu centymetrów.

U części pacjentów pierwszym objawem może być wystąpienie płynu w jamie opłucnej, prowadzące do duszności w zaawansowanym stadium choroby.

Szczególne znaczenie ma transformacja do chłoniaka agresywnego, która manifestuje się szybkim powiększeniem węzłów chłonnych i częstszym występowaniem objawów ogólnych.

Diagnostyka

1. Badanie histopatologiczne

Podstawą rozpoznania jest analiza histopatologiczna wyciętego węzła chłonnego. Węzły powierzchowne (pachowe, szyjne) usuwa się w krótkim zabiegu w znieczuleniu miejscowym. Węzły głębokie wymagają zabiegu bardziej inwazyjnego.

Ocenę histopatologiczną uzupełnia immunohistochemia, wykazująca obecność:

immunoglobulin powierzchniowych (IgM, IgD, IgG, rzadko IgA),
markerów limfocytów B: CD19, CD20, CD22, CD79a,
CD10, BCL2 i BCL6.

2. Badania laboratoryjne

W diagnostyce wykonuje się:

morfologię krwi z rozmazem,
badania biochemiczne (ALT, AST, kreatynina),
LDH, β-2-mikroglobulinę,
proteinogram, immunoelektroforezę,
badania wirusologiczne,
odczyn Coombsa,
ECHO serca – przy planowanej chemioterapii z doksorubicyną.

3. Obrazowanie

Stosuje się:

tomografię komputerową (TK),
rezonans magnetyczny (MRI),
PET/CT – szczególnie przydatne w ocenie aktywności metabolicznej.

4. Badania cytogenetyczne i molekularne

W przypadkach wątpliwych wykonuje się:

badanie FISH,
badania klasyczne cytogenetyczne,
diagnostykę molekularną.

Najczęściej stwierdza się translokację t(14;18). Sporadycznie występują inne zaburzenia BCL2, oraz abberacje kariotypowe: +7, +18, 3q27-28/BCL6, 6q23-26, –17p/TP53.

Klasyfikacja zaawansowania i czynniki rokownicze

Stopień zaawansowania ustala się według klasyfikacji Ann Arbor (zmodyfikowanej w Lugano).

Stopień I – zajęcie pojedynczej grupy węzłów chłonnych lub pojedynczej zmiany pozawęzłowej.
Stopień II – co najmniej dwie grupy węzłów po tej samej stronie przepony; możliwe zajęcie narządu pozawęzłowego przez ciągłość.
Stopień III – zajęcie węzłów po obu stronach przepony lub powyżej przepony z jednoczesnym zajęciem śledziony.
Stopień IV – zajęcie narządu pozalimfatycznego nie przez ciągłość.

Wielowymiarową ocenę rokowniczą zapewniają trzy wskaźniki:

FLIPI,
FLIPI2,
PRIMA-PI.

Uwzględniają one m.in. wiek, zajęcie szpiku kostnego, stężenie hemoglobiny, β2-mikroglobuliny, LDH oraz obecność masy guza >6 cm.

Szczególne znaczenie prognostyczne ma POD24, czyli progresja w ciągu 24 miesięcy — czynnik związany ze znamiennie gorszym rokowaniem.

Leczenie chłoniaka grudkowego

Stadium I–II

Chorzy w stopniu I lub II, bez cech bulky-tumor, powinni być leczeni niezależnie od braku typowych wskazań. Leczeniem z wyboru jest:

radioterapia zajętych miejsc (ISRT).

Możliwe alternatywy:

monoterapia rytuksymabem,
czujna obserwacja, gdy radioterapia byłaby nadmiernie toksyczna.

Stadium zaawansowane (II bulky, III, IV)

Leczenie wdraża się po spełnieniu co najmniej jednego kryterium GELF lub BNL, obejmujących m.in.:

masę guza ≥7 cm,
zajęcie ≥3 regionów węzłowych ≥3 cm,
objawy ogólne,
splenomegalię ≥16 cm,
cytopenie wynikające z nacieczenia szpiku,
narządowe zagrożenie funkcji,
wysięki surowicze,
zajęcie kości,
podwyższone LDH lub β2-mikroglobulinę.

U chorych bezobjawowych — strategia „watch and wait”.

Immunochemioterapia

Stosuje się:

bendamustynę z rytuksymabem lub obinutuzumabem,
R-CHOP lub O-CHOP,
R-COP lub O-COP.

Po uzyskaniu odpowiedzi:

leczenie podtrzymujące rytuksymabem lub obinutuzumabem co 2 miesiące przez 2 lata.

Pacjenci starsi lub z przeciwwskazaniami

Możliwe jest:

rytuksymab w monoterapii,
cyklofosfamid lub chlorambucyl ± rytuksymab.

G3B i przypadki z komponentą DLBCL

Leczenie jak w DLBCL.

Choroba oporna i nawrotowa

W postaci nawrotowej obowiązują te same zasady kwalifikacji co w leczeniu pierwszej linii.

Jeśli odpowiedź na terapię trwała >24 miesięcy:

możliwość powtórzenia tego samego schematu,
następnie rytuksymab co 3 miesiące przez 2 lata (z wyjątkiem progresji podczas podtrzymania).

Jeśli odpowiedź trwała <24 miesięcy:

konieczność zmiany schematu (np. CHOP po bendamustynie lub odwrotnie),
możliwy schemat rytuksymab–lenalidomid.

U chorych z remisją po II linii:

autologiczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych, szczególnie u chorych z POD24.

Nowe terapie

Inhibitory PI3K

Idelalizyb (doustny) – 55% odpowiedzi.
Kopanlizyb (dożylny) – 59% odpowiedzi; czas trwania odpowiedzi 22 miesiące.
Duwelizyb (doustny) – 47% odpowiedzi, mediana czasu odpowiedzi 10 miesięcy.

Terapia CAR-T

Badania:

ZUMA-5 – 94% odpowiedzi u FL.
ELARA – 69% odpowiedzi u FL.

Komórki CAR-T utrzymują się około rok. Możliwe powikłania obejmują CRS i objawy neurologiczne (ICANS).

Mosunetuzumab

Bispecyficzne przeciwciało anty-CD20/CD3.

W badaniu II fazy:

80% odpowiedzi,
60% całkowitych remisji,
mediana PFS 18 miesięcy.

Chłoniak grudkowy jest nowotworem o powolnym, wieloletnim przebiegu, cechującym się znaczną heterogennością kliniczną i biologiczną. Mimo że w postaci zaawansowanej pozostaje chorobą nieuleczalną, dostępne metody leczenia od radioterapii, przez immunochemioterapię, po nowoczesne terapie celowane i leczenie komórkowe – umożliwiają długotrwałą kontrolę choroby i utrzymanie dobrej jakości życia.

Precyzyjna diagnostyka histopatologiczna, ocena czynników rokowniczych (FLIPI, FLIPI2, PRIMA-PI) oraz kwalifikacja do właściwej strategii terapeutycznej są kluczowe dla optymalnego prowadzenia chorego. Rozwój terapii ukierunkowanych molekularnie oraz immunoterapii nowej generacji, takich jak CAR-T czy przeciwciała bispecyficzne, otwiera nowe możliwości dla pacjentów z nawrotowym lub opornym przebiegiem choroby.