Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) jest chorobą nowotworową układu krwiotwórczego i chłonnego, charakteryzującą się nadmiernym i nieprawidłowym gromadzeniem się monoklonalnych limfocytów B. Te komórki nie pełnią prawidłowej funkcji immunologicznej, a ich kumulacja jest spowodowana przede wszystkim wydłużonym przeżyciem i/lub zaburzeniami mechanizmów apoptozy. W przeciwieństwie do białaczek ostrych, w PBL proces przebiega wolno – rozwój choroby często trwa miesiące lub lata, zanim zostanie wykryta. PBL jest najczęstszą postacią przewlekłej białaczki w krajach Europy i Ameryki Północnej. Typowy wiek zachorowania to powyżej 65. roku życia; zaledwie około 10% przypadków dotyczy osób młodszych niż 55 lat.
Patogeneza przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL)
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) rozwija się w wyniku zaburzeń procesów regulujących przeżycie, dojrzewanie i eliminację limfocytów B. W warunkach prawidłowych, komórki te po zakończeniu swojej funkcji immunologicznej ulegają apoptozie. W przebiegu PBL obserwuje się jednak utratę tej równowagi: limfocyty B stają się długowieczne, kumulują się w krwi obwodowej, szpiku kostnym, węzłach chłonnych i śledzionie, mimo iż są immunologicznie niesprawne. Ich nadmierna obecność wynika nie tyle z przyspieszonej proliferacji, ile z ograniczenia procesów prowadzących do ich naturalnej eliminacji.
Kluczowe znaczenie dla przetrwania tych komórek ma aktywacja szlaku sygnalizacyjnego receptora komórek B (BCR – B‑cell receptor). Stała stymulacja tej osi molekularnej dostarcza komórkom nowotworowym sygnałów sprzyjających przeżyciu i odporności na bodźce apoptotyczne. Receptor BCR pełni zatem funkcję „przełącznika przetrwania”, który w połączeniu z korzystnym mikrośrodowiskiem limfatycznym, obecnym w węzłach chłonnych i szpiku, sprzyja stabilizacji i dalszemu gromadzeniu nieprawidłowych limfocytów. Wspomniane mikrośrodowisko dostarcza dodatkowych sygnałów wzmacniających odporność komórek nowotworowych na leczenie i wpływa na ich aktywność metaboliczną oraz zdolność migracji. Ta dynamiczna interakcja między komórkami nowotworowymi a otoczeniem tkankowym jest istotnym czynnikiem warunkującym postęp choroby i jej oporność terapeutyczną.
Złożone zjawiska obserwowane w PBL obejmują również zaburzenia układu odpornościowego, które nierzadko przyczyniają się do powikłań klinicznych. Z jednej strony ,nadmiar nieprawidłowych limfocytów prowadzi do ograniczenia produkcji prawidłowych immunoglobulin, skutkując niedoborem odporności humoralnej. Z drugiej – komórki białaczkowe mogą wytwarzać autoprzeciwciała skierowane przeciwko własnym erytrocytom czy płytkom krwi, co prowadzi do wtórnych zaburzeń hematologicznych o podłożu autoimmunologicznym, takich jak niedokrwistość hemolityczna lub immunologiczna małopłytkowość. W rezultacie chorzy są narażeni zarówno na powtarzające się infekcje, jak i na objawy wynikające z destrukcji własnych komórek krwi.
Nie sposób pominąć również istotnej roli niektórych zmian genetycznych, które wpływają na przebieg kliniczny oraz odpowiedź na leczenie. Jednym z najważniejszych negatywnych czynników rokowniczych jest obecność delecji krótkiego ramienia chromosomu 17 (17p) lub mutacji w genie TP53. Zmiany te prowadzą do uszkodzenia mechanizmów odpowiedzialnych za naprawę DNA i nadzór nad cyklem komórkowym, co skutkuje wzrostem oporności komórek nowotworowych na klasyczną chemioterapię. U pacjentów z takim profilem molekularnym obserwuje się zazwyczaj bardziej agresywny przebieg choroby oraz większe ryzyko szybkiej progresji i nawrotu.
Zrozumienie tych złożonych mechanizmów doprowadziło do opracowania nowoczesnych strategii terapeutycznych, ukierunkowanych na kluczowe szlaki przetrwania komórek białaczkowych. Obecnie leczenie PBL coraz częściej obejmuje stosowanie inhibitorów kinazy Brutona (BTK) oraz białka BCL‑2, które blokują sygnały sprzyjające długowieczności komórek nowotworowych i przywracają równowagę pomiędzy ich przeżyciem a eliminacją.
Przebieg kliniczny przewlekłej białaczki limfocytowej
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) jest nowotworem limfocytów B, który może rozwijać się powoli przez wiele lat i przez długi czas nie dawać żadnych objawów. Często choroba wykrywana jest przypadkowo – np. na podstawie wyników morfologii krwi, w której stwierdza się zwiększoną liczbę limfocytów. U wielu pacjentów w momencie rozpoznania nie występują dolegliwości kliniczne, a stan ogólny jest dobry.
Choroba może pozostawać w takim stanie przez długi czas – miesiące lub nawet lata – bez konieczności podejmowania leczenia. W tej fazie pacjent znajduje się pod stałą obserwacją lekarza, a decyzja o rozpoczęciu terapii jest podejmowana dopiero wówczas, gdy pojawią się określone wskazania kliniczne.
Do objawów, które mogą wystąpić w miarę postępu choroby, należą:
- przewlekłe zmęczenie,
- niewyjaśniona gorączka,
- poty nocne,
- spadek masy ciała przekraczający 10% w ciągu 6 miesięcy,
- powiększenie węzłów chłonnych, śledziony lub wątroby,
- narastająca niedokrwistość i małopłytkowość (czyli zmniejszenie liczby czerwonych krwinek i płytek krwi),
- szybki wzrost liczby limfocytów we krwi (np. podwojenie ich liczby w czasie krótszym niż 6 miesięcy),
- powikłania autoimmunologiczne, takie jak niedokrwistość hemolityczna lub małopłytkowość, które nie reagują na leczenie glikokortykosteroidami.
W miarę zaawansowania choroby może dojść do upośledzenia czynności szpiku kostnego i związanych z tym powikłań, takich jak nasilająca się niedokrwistość, małopłytkowość oraz zwiększona podatność na infekcje. Obecność któregokolwiek z wymienionych objawów stanowi wskazanie do rozpoczęcia leczenia.
Chociaż PBL ma często łagodny i przewlekły charakter, jej przebieg może być zróżnicowany, u części pacjentów rozwija się szybko i wymaga wcześniejszej interwencji terapeutycznej. Dlatego kluczowe znaczenie ma regularna ocena stanu pacjenta i przeprowadzanie badań kontrolnych, pozwalających na wczesne wykrycie momentu, w którym leczenie staje się konieczne.
Rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej
Przewlekła białaczka limfocytowa diagnozowana jest na podstawie badań laboratoryjnych, w szczególności morfologii krwi oraz badania immunofenotypowego limfocytów. Choroba najczęściej wykrywana jest przypadkowo, w trakcie rutynowych badań krwi, kiedy stwierdza się podwyższoną liczbę limfocytów.
W celu potwierdzenia rozpoznania wykonywane jest badanie cytometrii przepływowej krwi obwodowej, które pozwala ocenić tzw. immunofenotyp limfocytów. U chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową stwierdza się obecność monoklonalnych limfocytów B, które wykazują typowe cechy powierzchniowe. Diagnostyka opiera się zatem na stwierdzeniu przewlekłej limfocytozy oraz wykazaniu jednorodności (monoklonalności) populacji limfocytów B.
W przypadku pacjentów, u których rozważa się rozpoczęcie leczenia, zgodnie z aktualnymi zaleceniami należy wykonać badania genetyczne w celu oceny obecności niekorzystnych czynników rokowniczych. Kluczowe znaczenie ma identyfikacja mutacji w genie TP53 lub delecji krótkiego ramienia chromosomu 17 (del(17p)). Obecność tych zaburzeń warunkuje wybór terapii, ponieważ pacjenci z mutacją TP53 i/lub delecją 17p nie powinni być leczeni chemioterapią, lecz powinni otrzymać leczenie oparte na nowoczesnych lekach celowanych.
Nie wykonuje się biopsji szpiku kostnego jako elementu rutynowego postępowania diagnostycznego, o ile nie występują szczególne wskazania kliniczne (takie jak niewyjaśnione cytopenie lub wątpliwości diagnostyczne).
Wskazania do rozpoczęcia leczenia
Nie każdy pacjent z rozpoznaną przewlekłą białaczką limfocytową wymaga natychmiastowego leczenia. W rzeczywistości wielu chorych pozostaje przez długi czas w dobrym stanie ogólnym i nie obserwuje się u nich cech aktywnej choroby. W takich przypadkach, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, stosuje się strategię „watch and wait”, która polega na regularnym monitorowaniu stanu klinicznego i laboratoryjnego pacjenta bez wdrażania terapii przeciwnowotworowej.
Decyzja o rozpoczęciu leczenia podejmowana jest wówczas, gdy pojawią się konkretne wskazania kliniczne świadczące o aktywności lub progresji choroby. Do tych wskazań należą:
- występowanie objawów, takich jak: wyraźne zmęczenie, poty nocne, gorączka >38°C bez uchwytnej przyczyny, utrata masy ciała >10% w ciągu 6 miesięcy;
- powiększenie węzłów chłonnych lub śledziony;
- narastająca niedokrwistość (obniżenie poziomu hemoglobiny) lub małopłytkowość (spadek liczby płytek krwi);
- szybki przyrost liczby limfocytów (np. podwojenie liczby w czasie krótszym niż 6 miesięcy);
- wystąpienie powikłań autoimmunologicznych, takich jak niedokrwistość hemolityczna lub małopłytkowość, które nie odpowiadają na leczenie glikokortykosteroidami.
Pojawienie się jakiegokolwiek z powyższych objawów stanowi wyraźne wskazanie do rozpoczęcia leczenia, niezależnie od dotychczasowego przebiegu choroby.
Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej
Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej przeszło w ostatnich latach istotną transformację. Kluczowe znaczenie ma obecnie dostosowanie schematu terapeutycznego do stanu klinicznego pacjenta, jego wieku, współistniejących chorób, a przede wszystkim – do wyników badań genetycznych, w tym oceny obecności mutacji TP53 lub delecji 17p.
Przed rozpoczęciem terapii każdorazowo należy wykonać badania w kierunku mutacji TP53 oraz delecji 17p. Ich obecność całkowicie zmienia strategię leczenia – ci pacjenci nie powinni otrzymywać chemioterapii.
W leczeniu PBL stosuje się obecnie następujące opcje terapeutyczne:
1. Leki celowane:
- inhibitory kinazy Brutona (BTK) – ibrutynib, akalabrutynib, zanubrutynib;
- inhibitory białka BCL-2 – wenetoklaks.
Leki te podawane są doustnie. Ich zastosowanie zależy od sytuacji klinicznej, obecności mutacji TP53 oraz wcześniejszego leczenia.
2. Przeciwciała monoklonalne:
- rytuksymab – przeciwciało anty-CD20 I generacji (podawane dożylnie);
- obinutuzumab – przeciwciało anty-CD20 o silniejszym działaniu, również podawane dożylnie.
W trakcie podawania przeciwciał monoklonalnych mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak dreszcze, gorączka, spadek ciśnienia tętniczego i duszność. Aby zminimalizować to ryzyko, przed podaniem stosuje się premedykację (leki przeciwgorączkowe i przeciwhistaminowe).
3. Chemioterapia i immunochemioterapia
W wybranych przypadkach nadal stosuje się klasyczne schematy leczenia, szczególnie u młodszych pacjentów z korzystnym rokowaniem (bez mutacji TP53 oraz z tzw. korzystną mutacją IGHV). Najczęściej stosowane schematy to:
- fludarabina + cyklofosfamid + rytuksymab (FCR),
- bendamustyna + rytuksymab (BR),
- chlorambucyl + obinutuzumab lub chlorambucyl + rytuksymab – szczególnie u pacjentów starszych lub z chorobami współistniejącymi.
Zwykle stosuje się 6 cykli leczenia w odstępie 28 dni. Terapia nie prowadzi do wyleczenia, a po pewnym czasie dochodzi do nawrotu choroby.
4. Wenetoklaks w skojarzeniu z przeciwciałami monoklonalnymi:
- W pierwszej linii leczenia: wenetoklaks + obinutuzumab.
- W nawrocie: wenetoklaks + rytuksymab.
Schematy te są dostępne w Polsce w ramach programów lekowych. Przy rozpoczęciu leczenia wenetoklaksem konieczna może być hospitalizacja z uwagi na ryzyko zespołu lizy guza – bardzo szybkiego rozpadu komórek nowotworowych. Wymaga to monitorowania parametrów nerkowych i elektrolitowych oraz odpowiedniego nawodnienia pacjenta.
Leczenie powikłań
Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej nie ogranicza się wyłącznie do zwalczania komórek nowotworowych, lecz obejmuje również zarządzanie powikłaniami wynikającymi z samej choroby, jak i zastosowanego leczenia. Do najczęstszych należą: zaburzenia odporności, infekcje, powikłania autoimmunologiczne oraz działania niepożądane związane z terapiami celowanymi i immunoterapią.
Powikłania autoimmunologiczne
U części chorych na PBL rozwijają się zaburzenia o charakterze autoimmunologicznym, najczęściej w postaci niedokrwistości hemolitycznej lub małopłytkowości. Ich wystąpienie może mieć miejsce na każdym etapie choroby, niezależnie od jej zaawansowania. W pierwszej kolejności, standardem postępowania terapeutycznego jest zastosowanie glikokortykosteroidów. W przypadku braku skuteczności leczenia steroidami, czyli gdy niedokrwistość lub małopłytkowość nie ustępuje należy rozważyć wdrożenie leczenia przeciwnowotworowego.
Zaburzenia odporności i infekcje
Chorzy na PBL wykazują zwiększoną podatność na zakażenia. Jest to konsekwencją nieprawidłowej funkcji limfocytów B oraz często obserwowanego niedoboru przeciwciał (hipogammaglobulinemii). Dodatkowo, zastosowane leczenie, szczególnie immunoterapia i terapie celowane, może osłabiać funkcje układu odpornościowego.
W przypadku nawrotów infekcji bakteryjnych lub wirusowych, konieczne jest włączenie odpowiedniej profilaktyki przeciwbakteryjnej i przeciwwirusowej. U pacjentów z ciężką hipogammaglobulinemią i nawracającymi infekcjami, rozważa się podawanie dożylnych immunoglobulin, co może znacząco ograniczyć częstość zakażeń i poprawić jakość życia chorego.
Szczepienia ochronne
W profilaktyce powikłań infekcyjnych istotne miejsce zajmują szczepienia. Pacjentom zaleca się szczepienie przeciwko:
- pneumokokom,
- grypie,
- COVID‑19.
Optymalny moment na przeprowadzenie szczepień to czas przed rozpoczęciem leczenia lub okres, gdy choroba pozostaje w fazie stabilnej. W okresie intensywnego leczenia, zwłaszcza immunochemioterapii lub terapii celowanej, odpowiedź poszczepienna może być osłabiona.
Działania niepożądane leków celowanych i przeciwciał monoklonalnych
W trakcie stosowania przeciwciał monoklonalnych (takich jak rytuksymab czy obinutuzumab) mogą wystąpić tzw. reakcje związane z infuzją (ang. infusion-related reactions). Objawiają się one gorączką, dreszczami, spadkiem ciśnienia tętniczego i dusznością. Aby zminimalizować to ryzyko, przed każdym wlewem dożylnym pacjent otrzymuje odpowiednią premedykację, obejmującą leki przeciwgorączkowe i przeciwhistaminowe.
W przypadku terapii z zastosowaniem wenetoklaksu istotne jest ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza – powikłania wynikającego z bardzo szybkiego rozpadu komórek nowotworowych. Aby zapobiec jego wystąpieniu, leczenie rozpoczyna się od stopniowego zwiększania dawki wenetoklaksu pod ścisłą kontrolą laboratoryjną. U pacjentów z dużym ryzykiem tego powikłania, leczenie rozpoczyna się w warunkach szpitalnych, z intensywnym monitorowaniem czynności nerek i stężeń elektrolitów, a także odpowiednim nawodnieniem chorego.
Monitorowanie pacjentów i opieka długoterminowa
Przewlekła białaczka limfocytowa charakteryzuje się długim, często wieloletnim przebiegiem. Z tego względu nadzór hematologiczny i systematyczna kontrola stanu chorego stanowią podstawę postępowania niezależnie od tego, czy pacjent jest leczony, czy znajduje się w fazie obserwacji.
Obserwacja bez leczenia
U pacjentów, którzy nie spełniają kryteriów do rozpoczęcia leczenia, prowadzona jest tzw. strategia „watch and wait”. W tym okresie chory pozostaje pod regularną opieką lekarza hematologa. Obserwacja polega na systematycznym monitorowaniu parametrów morfologii krwi oraz ogólnej kondycji klinicznej pacjenta. Celem tej strategii jest jak najwcześniejsze wykrycie objawów świadczących o progresji choroby i odpowiednie zakwalifikowanie chorego do leczenia.
W praktyce oznacza to konieczność regularnych wizyt kontrolnych i wykonywania badań laboratoryjnych, w szczególności oceny liczby limfocytów, poziomu hemoglobiny oraz liczby płytek krwi. Obserwacja obejmuje również ocenę ewentualnego powiększenia węzłów chłonnych, śledziony i wątroby oraz występowania takich objawów, jak: gorączka, poty nocne, zmęczenie czy spadek masy ciała.
Monitorowanie w trakcie leczenia
U pacjentów otrzymujących leczenie, niezależnie od jego rodzaju, konieczne jest prowadzenie regularnej oceny skuteczności terapii oraz jej tolerancji. W przypadku leczenia nowoczesnymi lekami celowanymi (np. inhibitorami BTK lub BCL-2) ważne jest kontrolowanie możliwych działań niepożądanych oraz parametrów biochemicznych (czynność nerek, wątroby, poziomy elektrolitów). Szczególne znaczenie ma ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia wenetoklaksem ze względu na ryzyko zespołu lizy guza.
W trakcie terapii przeciwciałami monoklonalnymi monitoruje się występowanie reakcji związanych z podaniem leku oraz skuteczność leczenia w odniesieniu do objętości węzłów chłonnych, liczby komórek białaczkowych i poprawy parametrów krwi obwodowej.
Długoterminowa opieka po zakończeniu leczenia
U pacjentów, którzy zakończyli leczenie i osiągnęli remisję, kontynuowana jest kontrola hematologiczna. Celem opieki długoterminowej jest wykrycie ewentualnego nawrotu choroby, identyfikacja powikłań odległych związanych z wcześniejszą terapią (w tym immunosupresji, zaburzeń odporności humoralnej i przewlekłych infekcji) oraz zapewnienie odpowiedniej jakości życia.
W przypadku nawracających zakażeń możliwe jest włączenie profilaktyki przeciwbakteryjnej lub przeciwwirusowej oraz rozważenie stosowania dożylnych immunoglobulin. Pacjenci powinni być również objęci działaniami profilaktycznymi w zakresie szczepień przeciwko pneumokokom, grypie i COVID-19 – najlepiej w okresie remisji lub przed rozpoczęciem leczenia.
Opieka nad chorymi na PBL wymaga podejścia indywidualnego, z uwzględnieniem tempa przebiegu choroby, odpowiedzi na leczenie oraz ogólnego stanu pacjenta. Regularne monitorowanie, odpowiednio dobrana terapia oraz profilaktyka powikłań to podstawowe elementy skutecznego postępowania długoterminowego.
Przewlekła białaczka limfocytowa to choroba o przebiegu przewlekłym, charakteryzująca się kumulacją patologicznych limfocytów B, ich opornością na apoptozę oraz konsekwencjami immunologicznymi (niedobór prawidłowych przeciwciał, autoimmunizacja). Rozpoznanie opiera się na morfologii, immunofenotypie i badaniach genetycznych. Strategia leczenia uzależniona jest od stopnia zaawansowania i obecności objawów. U części pacjentów stosuje się jedynie obserwację, u innych wdraża się terapie immunologiczne, celowane lub, w wybranych przypadkach, chemioterapię. Współczesne paradygmaty leczenia coraz częściej odchodzą od tradycyjnej chemoterapii, zastępując ją terapiami celowanymi (inhibitory BTK, BCL‑2) oraz nowocześniejszymi schematami immunoterapii. Szczególną rolę odgrywa identyfikacja czynników prognostycznych, takich jak delecja 17p / mutacja TP53, które wpływają na wybór terapii i rokowanie.