Przewlekła białaczka szpikowa (PBSz) to nowotwór mieloproliferacyjny szpiku, w którym dochodzi do nadmiernego rozrostu granulocytów (podtyp krwinek białych). Bezpośrednią przyczyną jest translokacja t(9;22), czyli zamiana ramion długich chromosomów 9 i 22 pary, skutkująca powstaniem genu fuzyjnego BCR::ABL1 oraz skróconego chromosomu 22 – chromosomu Philadelphia (Ph). Choroba zwykle rozwija się powoli; większość chorych rozpoznaje się w fazie przewlekłej.
Choroba ta występuje nieco częściej u mężczyzn niż u kobiet i stanowi około 15% wszystkich białaczek u dorosłych. Zapadalność szacuje się na ok. 1–2 nowe przypadki rocznie na 100 tys. mieszkańców. Chociaż nowotwór ten może powstać w każdym wieku, to szczyt zapadalności przypada na 6. dekadę życia; u dzieci występuje raczej sporadycznie.
Patofizjologia – co się dzieje w organizmie?
Komórki krwi powstają w szpiku kostnym z komórek macierzystych. Błąd w podziale takiej komórki prowadzi do zamiany fragmentów chromosomów 9 i 22, a w konsekwencji do fuzji genów BCR i ABL. Produkt genu BCR::ABL1 to nieprawidłowa kinaza tyrozynowa, która:
- nadmiernie stymuluje proliferację granulocytów,
- hamuje naturalne mechanizmy ich obumierania,
- ułatwia „ucieczkę” komórek do krwi obwodowej.
Efekt kliniczny: leukocytoza w morfologii krwi bywa pierwszym sygnałem choroby.
Przebieg choroby
W początkowym okresie pierwszych kilku lat choroba przebiega powoli (stąd określenie przewlekła białaczka), stopniowo narasta ilość białych krwinek, które są całkowicie prawidłowe. Jeśli jednak w tej fazie nie zastosowałoby się skutecznego leczenia choroba spowodowałaby groźne powikłania, które niestety często prowadzą do śmierci chorego. Do powikłań tych należą głównie: leukostaza i przełom blastyczny.
Przebieg przewlekłej białaczki szpikowej możemy podzielić na kilka etapów:
- Faza przewlekła: powolny wzrost liczby białych krwinek; początkowo dominują komórki dojrzałe.
- Faza akceleracji: narasta odsetek niedojrzałych form komórek (blastów), zaburza się proces ich dojrzewania.
- Faza blastyczna (kryza blastyczna): > wśród komórek jest już ok. 30% blastów; choroba ma agresywny przebieg i występuje konieczność intensywnego leczenia, które niestety często kończy się niepowodzeniem
- Leukostaza: skrajnie wysokie leukocyty (np. rzędu setek tysięcy/mm³) powodują „zagęszczenie” krwi i zaburzenia mikrokrążenia. To stan zagrożenia życia, ale zwykle szybko opanowywany po wdrożeniu właściwego leczenia.
Czynniki ryzyka i dziedziczenie
W zdecydowanej większości przypadków zmiana genetyczna powstaje przypadkowo. Choroba nie jest dziedziczna i nie przenosi się na potomstwo. Jedynym udokumentowanym czynnikiem ryzyka jest ekspozycja na promieniowanie jonizujące.
Diagnostyka – jak potwierdzamy rozpoznanie choroby?
1) Wywiad i badanie przedmiotowe
- Wywiad medyczny: choroby współistniejące, przyjmowane leki (na receptę, OTC, suplementy).
- Wywiad rodzinny: PBSz zwykle nie jest dziedziczna, ale warto zebrać informacje o nowotworach w rodzinie.
- Badanie fizykalne: parametry życiowe, węzły chłonne, ocena śledziony i wątroby.
2) Badania laboratoryjne i obrazowe
- Morfologia krwi z rozmazem
– leukocytoza z przewagą granulocytów; hemoglobina i płytki prawidłowe lub nieznacznie obniżone/podwyższone;
– rozmaz (automatyczny lub ręczny) pokazuje zwiększony odsetek granulocytów, czasem bazofili >1% i obecność form młodszych.
Uwaga: sam wynik morfologii i rozmazu nie wystarcza do rozpoznania PBSz i może występować w innych stanach (np. zapalnych). - USG jamy brzusznej: obiektywna ocena wielkości śledziony i wątroby (istotne do monitorowania progresji).
3) Badania szpiku i genetyczne (podstawa rozpoznania)
- Biopsja aspiracyjna szpiku: krótka, mało inwazyjna procedura w znieczuleniu miejscowym; materiał do oceny cytologicznej i badań dodatkowych. Pomaga różnicować fazę choroby (przewlekła vs akceleracja/blastyczna); powtarzana kontrolnie w trakcie leczenia.
- Badanie cytogenetyczne: wykrycie chromosomu Philadelphia w komórkach szpiku; jedno z dwóch badań przesądzających o rozpoznaniu.
- Badanie molekularne BCR::ABL1 (krew obwodowa): potwierdza obecność transkryptu genu fuzyjnego; podstawowe również do monitorowania odpowiedzi na leczenie.
4) Inne badania – według wskazań
- Trepanobiopsja: pobranie walca kostnego z talerza kości biodrowej; nie zawsze konieczna, ale zalecana do dokładniejszej oceny architektury szpiku w wybranych sytuacjach.
- Badania biochemiczne: ocena funkcji narządowych (wątroba, nerki) przed terapią i w trakcie.
Leczenie – podejście terapeutyczne
Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej zmieniło się radykalnie przed kilkunastu laty, kiedy zostały zarejestrowane nowe leki, które w literaturze fachowej medycznej zbiorczo określa się jako inhibitory kinazy tyrozynowej. Są to leki, które hamują działanie nieprawidłowego białka (kinazy tyrozynowej), które powstaje z powodu obecności w komórce nieprawidłowego genu (BCR::ABL).
W Polsce dostępne są:
- Imatynib (I generacja),
- Dazatynib, nilotynib, bosutynib (II generacja),
- Ponatynib (III generacja).
Leczenie prowadzi się w poradniach hematologicznych; wszystkie leki stosuje się doustnie, codziennie, bez przerw.
Leczenie podstawowe
W fazie przewlekłej zwykle zaczyna się od imatynibu (np. 400 mg/dobę). Jeśli rozpoznana zostanie faza akceleracji (przyspieszenia), to dawka leku wynosi 600 mg/dobę, a w przypadku fazy blastycznej 800 mg/dobę.
Skuteczność ocenia się przede wszystkim molekularnie i cytogenetycznie (co 3 miesiące na początku), oczekując:
– normalizacji morfologii (odpowiedź hematologiczna),
– zaniku odsetka Ph+ w cytogenetyce (odpowiedź cytogenetyczna),
– spadku poziomu BCR::ABL1 (odpowiedź molekularna, w skali logarytmicznej).
Głęboka, trwała odpowiedź molekularna (<0,01% BCR::ABL1) utrzymywana przez lata umożliwia kontrolowaną próbę odstawienia leku u wybranych chorych (ok. połowa utrzymuje remisję; pozostali wymagają powrotu do terapii). Monitoring w okresie odstawienia jest ścisły (częstość oznaczeń na początku wynosi 1-3 miesiące).
Zmiana leczenia jest możliwa w określonych sytuacjach:
- Brak odpowiedzi lub utrata odpowiedzi → przejście z imatynibu na IKT II generacji (dazatynib, nilotynib, bosutynib).
- Nietolerancja (istotne działania niepożądane) → zamiana na inny IKT o korzystniejszym profilu.
- Mutacje domeny ABL mogą determinować wybór leku (np. brak skuteczności IKT II generacji w mutacji T315I → wskazanie do ponatynibu).
- Nieskuteczność ≥2 IKT lub progresja do akceleracji/blastów → rozważyć allogeniczne przeszczepienie szpiku (o ile stan ogólny pozwala).
Profil bezpieczeństwa i najczęstsze działania niepożądane
Leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej (IKT) istotnie poprawiło rokowanie — u większości chorych (ok. 90%) uzyskuje się odpowiedź na terapię, a oczekiwana długość życia może zbliżać się do populacyjnej. Coraz częściej naukowcy rozważają kontrolowaną remisję bez leczenia (treatment-free remission), co nie jest równoznaczne z całkowitym wyleczeniem — zawsze istnieje ryzyko nawrotu. Warunkiem kwalifikacji do takiego podejścia jest wielomiesięczne/wieloletnie utrzymanie bardzo głębokiej odpowiedzi molekularnej. Pomimo tego leków nie należy odstawiać samodzielnie, a ich regularne przyjmowanie jest niezbędne, często przez wiele lat, niekiedy do końca życia. Zdecydowana większość pacjentów na IKT funkcjonuje normalnie, podobnie jak przed rozpoznaniem. Działania niepożądane — jeśli wystąpią — zwykle mają charakter łagodny i przemijający; zawsze należy zgłaszać je hematologowi, aby uniknąć odstawienia terapii z ich powodu.
Najczęstsze działania niepożądane
- Wspólne: wysypka, bóle głowy/kostno-stawowe, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, przejściowe zaburzenia w morfologii i enzymach wątrobowych.
- Dazatynib: retencja płynów (m.in. płyn w opłucnej), obrzęki.
- Nilotynib/ponatynib: wzrost ryzyka powikłań miażdżycowych; możliwe wzrosty enzymów trzustkowych/wątrobowych.
- Bosutynib: biegunki (zwykle na początku terapii).
Zalecane jest zgłaszanie objawów lekarzowi i unikanie samodzielnych przerw w terapii.
Interakcje i styl życia
- IKT metabolizowane są przez układ cytochromu P-450; liczne interakcje lekowe – konieczna informacja dla każdego lekarza o terapii IKT.
- Sok grejpfrutowy może zwiększać stężenie IKT – zalecane ograniczenie.
- Zwykle brak potrzeby szczególnej diety; obowiązują standardy zdrowego trybu życia.
Inne opcje terapeutyczne
- Asciminib: doustny lek o odmiennym mechanizmie (allosteryczne hamowanie BCR-ABL); stosowany u chorych po nieskutecznym imatynibie i IKT II generacji.
- Interferon alfa: obecnie głównie u kobiet planujących ciążę/w ciąży (bezpieczny w tym kontekście); podawany podskórnie 1×/tydz.
- Hydroksymocznik: doraźnie na początku (przy bardzo dużej leukocytozie), do czasu potwierdzenia i wdrożenia IKT; działanie objawowe.
- Chemioterapia wysokodawkowa: głównie w fazie blastycznej.
- Allogeniczne przeszczepienie szpiku: jedyna metoda z potencjałem trwałego wyleczenia; ze względu na ryzyko powikłań zarezerwowane dla wybranych przypadków (oporność na ≥2 IKT, akceleracja/blasty).
Monitorowanie leczenia – jakie badania trzeba wykonać
W początkowym okresie leczenia co tydzień lub dwa wykonywana jest kontrola morfologii krwi – do czasu, kiedy wartości morfologii krwi wrócą do normy. Później badanie morfologii krwi jest wykonywane co dwa – trzy miesiące. Co trzy miesiące również wykonywane jest badanie molekularne, które mówi o ilości komórek zawierających nieprawidłowy gen powodujący chorobę. Badanie to można wykonać przez pobranie krwi lub szpiku. To pierwsze jest oczywiście mniej uciążliwe dla pacjenta. Co pół roku powinna być wykonana punkcja szpiku. Po osiągnięciu całkowitej remisji cytogenetycznej, można punkcję szpiku wykonywać co roku.
Najczęściej zadawane pytania
Czy PBSz daje „przerzuty”?
Choroby układu krwiotwórczego mają charakter uogólniony od początku (komórki krwi krążą w całym organizmie). Zamiast przerzutów mówimy o naciekach narządowych – leczonych chemioterapią, radioterapią lub chirurgicznie (objawowo), jeśli uciskają sąsiednie struktury.
Czy dojdzie u mnie do fazy akceleracji lub blastycznej?
Celem terapii IKT jest zapobieganie progresji. U >90% chorych udaje się utrzymywać chorobę pod kontrolą. U nielicznych może dojść do zaostrzenia mimo leczenia.
Czy mogę robić przerwy w przyjmowaniu leków?
Nie. Mechanizm IKT wymaga stałej blokady kinazy. Samowolne przerwy zwiększają ryzyko progresji. Wyjątki (np. nasilone działania niepożądane) wymagają decyzji lekarza.
Jakie leki mogę łączyć z terapią PBSz?
Możliwe są interakcje z wieloma preparatami. W przypadku leczenia przewlekłego innymi lekami dobiera się je tak, aby minimalizować interakcje. Krótkie kuracje wymagają wzmożonej czujności na działania niepożądane.
Jak długo będę żyć?
Po wprowadzeniu IKT rokowanie uległo radykalnej poprawie. Dla większości chorych oczekiwana długość życia jest wielokrotnie dłuższa niż w erze sprzed IKT i może zbliżać się do populacyjnej, o ile utrzymywana jest odpowiedź na leczenie i regularne monitorowanie.
Czy inhibitory wpływają na ciążę i prokreację?
W przypadku mężczyzn brak dowodów na negatywny wpływ IKT na płodność; zwykle brak konieczności modyfikacji leczenia.
IKT mogą uszkadzać płód, dlatego są przeciwwskazane w ciąży. W związku z tym planowanie macierzyństwa należy omówić z hematologiem; optymalnie rozważa się ciążę po utrwaleniu remisji, z czasowym odstawieniem IKT. W razie konieczności leczenia w ciąży stosuje się interferon. Podczas terapii IKT zalecana jest skuteczna antykoncepcja.
Czy muszę zmienić styl życia?
Większość pacjentów może utrzymać dotychczasową aktywność. W okresach obniżonych neutrocytów należy ograniczać ryzyko zakażeń (duże skupiska ludzi). Nie ma specyficznej „diety białaczkowej”; rekomenduje się zdrowe nawyki, w tym niepalenie. Sok grejpfrutowy – wskazane ograniczenie z uwagi na interakcje metaboliczne.
Kiedy rozważamy przeszczepienie szpiku?
W przypadku młodszych pacjentów na wczesnym etapie diagnostyki zazwyczaj rozważa się rodzeństwo jako potencjalnych dawców zgodnych w zakresie genetycznym. Choć przeszczep najczęściej nie jest planowany od razu, wiedza o potencjalnym dawcy jest istotna na przyszłość.
Aktualnie jedyną metodą dającą realną szansę na całkowite wyleczenie jest allogeniczne (od dawcy) przeszczepienie szpiku, ponieważ leki z grupy IKT jedynie blokują aktywność nieprawidłowego genu BCR::ABL1, ale nie eliminują komórek macierzystych, które ten gen zawierają.
Procedura allogeniczna jest jedyną metodą z potencjałem trwałego wyleczenia, ale obarczona istotnym ryzykiem powikłań, w tym śmiertelnych. Obecnie rozważana:
- przy oporności na co najmniej dwa IKT,
- w fazie akceleracji/blastycznej (gdy stan ogólny pozwala).
Warto wcześnie sprawdzić potencjalnego dawcę rodzinnego (zgodność HLA), choć decyzja o terminie zabiegu zależy od przebiegu choroby.
Podsumowanie
PBSz to choroba przewlekła, z którą można żyć aktywnie przez długie lata dzięki leczeniu celowanemu. Kluczem są: regularne przyjmowanie leku, systematyczne kontrole oraz szybka reakcja na ewentualne działania niepożądane. U części chorych po latach głębokiej odpowiedzi możliwa jest kontrolowana próba odstawienia pod ścisłym nadzorem. Przeszczep szpiku pozostaje opcją rezerwową w ściśle określonych sytuacjach.