Szpiczak plazmocytowy krok po kroku: objawy, diagnoza, terapia

Czym jest szpiczak?

Szpiczak plazmocytowy (inaczej zwany szpiczakiem mnogim) to nowotwór złośliwy układu krwiotwórczego wywodzący się z plazmocytów. Choroba prowadzi do rozrostu nieprawidłowych komórek w szpiku kostnym i osłabienia struktury kości (kręgosłup, żebra, mostek, miednica, czaszka). Skutkami są m.in. upośledzenie krwiotworzenia, uszkodzenie nerek oraz skłonność do zakażeń.

Jak często występuje?

Stanowi ok. 1% wszystkich nowotworów złośliwych i 14% rozrostów układu krwiotwórczego. Najczęściej rozpoznawany jest około 70. roku życia; tylko 4% chorych ma poniżej 40 lat. W Polsce diagnozuje się go u ok. 1500 osób rocznie. Czynnika wywołującego zazwyczaj nie udaje się wskazać, a rodzinne występowanie jest rzadkie.

Dlaczego powstaje szpiczak plazmocytowy?

Szpiczak plazmocytowy rozwija się w wyniku uszkodzenia materiału genetycznego (DNA) w dojrzewających plazmocytach – komórkach układu odpornościowego odpowiedzialnych za produkcję przeciwciał. Na skutek tych zmian komórki zaczynają się mnożyć w sposób niekontrolowany, tracąc swoje prawidłowe funkcje obronne.

Zmodyfikowane plazmocyty produkują tylko jeden rodzaj przeciwciała, zwany białkiem monoklonalnym. W większości przypadków ma ono budowę immunoglobuliny (z łańcuchów lekkich i ciężkich), jednak nie chroni organizmu przed infekcjami. U niektórych pacjentów (ok. 20%) komórki nowotworowe wytwarzają wyłącznie łańcuchy lekkie (tzw. choroba Bence’a Jonesa). Zdarza się także, że szpiczak nie produkuje żadnego białka – to tzw. postać niewydzielająca.

Czynniki środowiskowe i genetyczne

Nie ma jednej, jednoznacznej przyczyny rozwoju szpiczaka. Przyjmuje się, że udział mają zarówno uwarunkowania genetyczne, jak i czynniki środowiskowe. Wśród potencjalnych czynników ryzyka wymienia się:

• wiek – ryzyko rośnie wraz z wiekiem,
• płeć męską i rasę czarną (częstsze zachorowania),
• wywiad rodzinny – występowanie choroby u rodziców, rodzeństwa lub dzieci zwiększa ryzyko nawet dwukrotnie,
• otyłość,
• ekspozycję na toksyczne substancje chemiczne i promieniowanie,
• choroby autoimmunologiczne, np. reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane.

Dziedziczenie a szpiczak

Choć odnotowuje się częstsze przypadki choroby u osób z obciążonym wywiadem rodzinnym, szpiczak nie jest chorobą dziedziczną w klasycznym rozumieniu. Do jego rozwoju konieczne są także czynniki środowiskowe, a choroba nie występuje u dzieci.

Stopnie zaawansowania i rodzaje szpiczaka

MGUS (gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu)

MGUS to stan przednowotworowy, który może, ale nie musi prowadzić do rozwoju szpiczaka plazmocytowego.

• W badaniach stwierdza się obecność białka monoklonalnego we krwi.
• W szpiku kostnym znajduje się poniżej 10% plazmocytów.
• Nie występują objawy choroby takie jak uszkodzenie kości, niedokrwistość czy niewydolność nerek.
• Zaburzenie to jest stosunkowo częste – występuje u 3–4% osób po 50. roku życia.
• Ryzyko przejścia MGUS w szpiczaka aktywnego wynosi ok. 1% rocznie.

MGUS nie wymaga leczenia, ale konieczna jest regularna obserwacja – kontrola minimum raz w roku.

Szpiczak tlący się (szpiczak bezobjawowy)

Szpiczak tlący się to stadium pośrednie między MGUS a pełnoobjawowym szpiczakiem.

• W szpiku obecnych jest zwykle około 30% plazmocytów (więcej niż w MGUS).
• Wytwarzane jest białko monoklonalne, ale jego ilość jest niewielka.
• Brak objawów klinicznych – kości są nieuszkodzone, a nerki funkcjonują prawidłowo.

Podobnie jak w MGUS, leczenie nie jest od razu konieczne. Pacjent pozostaje pod obserwacją hematologa, który monitoruje ilość białka monoklonalnego oraz parametry krwi i moczu.

Postaci objawowe:

• Choroba rozsiana w organizmie:
  • szpiczak plazmocytowy wydzielający typu IgG lub IgA – postać najczęstsza, z podwyższonym stężeniem białka całkowitego we krwi i z obecnością typowego białka monoklonalnego IgG albo IgA; rzadko występujące postaci wydzielają inne typy immunoglobulin,
  • szpiczak plazmocytowy typu choroby łańcuchów lekkich – ok. 1/5 chorych – białko monoklonalne typu łańcuchów lekkich może być trudno wykrywalne lub niewidoczne w zwykłych badaniach krwi, dużo białka w moczu, częstsze uszkodzenia nerek,
  • szpiczak plazmocytowy niewydzielający – rzadka postać trudna do diagnostyki z powodu braku białka monoklonalnego we krwi i moczu; typowo obniżone stężenie białka całkowitego we krwi wskutek zahamowania wytwarzania prawidłowych białek odpornościowych,
  • białaczka plazmatycznokomórkowa – rzadka postać choroby z obecnością licznych nowotworowych plazmocytów w rozmazie krwi obwodowej, może się pojawiać w przebiegu innych postaci choroby; przebieg bardziej agresywny niż inne postaci.
• Choroba ograniczona do pojedynczego miejsca:
  • pojedynczy guz plazmocytowy kości lub pozakostny, tzw. plazmocytoma (plazmocytoma solitare) – może być obecna niewielka ilość białka monoklonalnego we krwi lub moczu, nie stwierdza się obecności komórek nowotworowych w szpiku i uszkodzeń kości poza obrębem pierwotnego guza; zwykle wykazuje skłonność do uogólnionego zajęcia szpiku w dalszym okresie choroby lub nawrocie.

Szpiczak zazwyczaj powoduje dolegliwości wymagające terapii. Gdy objawów brak, mówimy o postaci bezobjawowej (tlącej) – decyzja o leczeniu zależy od ryzyka progresji. Celem terapii jest uzyskanie jak najdłuższej remisji; choroba może nawracać i wymagać zmiany schematu.

Jak rozpoznać szpiczaka?

Szpiczak plazmocytowy rozwija się powoli i skrycie, a towarzyszące mu dolegliwości są zazwyczaj mało charakterystyczne – najczęściej są to bóle kręgosłupa czy uczucie ogólnego osłabienia. W wielu przypadkach pierwszym sygnałem są nieprawidłowe wyniki podstawowych badań laboratoryjnych, wykonywanych z innych powodów lub w ramach rutynowych kontroli u lekarza rodzinnego. Pojedyncza nieprawidłowość zwykle nie jest jeszcze powodem do podejrzenia choroby. Jednak gdy nakłada się kilka odchyleń jednocześnie, a dodatkowo pojawiają się objawy takie jak bóle kostne, warto przeprowadzić diagnostykę w kierunku szpiczaka, aby nie przeoczyć wczesnych oznak choroby.

Początkową diagnostykę prowadzi zwykle lekarz rodzinny, dopiero później pacjent trafia do hematologa. W razie występujących powikłań choroby potrzebne bywają konsultacje z innymi specjalistami (ortopedyczna, neurologiczna, neurochirurgiczna, nefrologiczna).

Badania podstawowe

• Morfologia – częsta niedokrwistość.
• OB – zwykle znacznie podwyższone (często >100).
• Biochemia – podwyższona kreatynina i wapń, czasem białko całkowite.
• Mocz – białkomocz.
• RtG kości – typowe „ubytki” (zmiany osteolityczne).

Badania konieczne do rozpoznania

• Biopsja szpiku – rozpoznanie przy >10% plazmocytów (aspiracyjna ± trepanobiopsja).
• Białko monoklonalne – proteinogram i immunofiksacja surowicy/moczu.
• Obrazowanie – przeglądowe zdjęcia kości; w razie potrzeby TK/MR.
• Badania genetyczne – pomocne rokowniczo i terapeutycznie (z materiału ze szpiku).

Leczenie – główne kierunki

Leczenia wymaga objawowy szpiczak plazmocytowy. Główne cele leczenia obejmują: zahamowanie postępu choroby, wydłużenie czasu remisji, poprawę jakości życia.

Szpiczak plazmocytowy jest nowotworem, w którym postęp w leczeniu jest jednym z największych spośród innych chorób. W ciągu kilkudziesięciu lat do leczenia wprowadzono szereg nowych leków, o odmiennym działaniu niż klasyczna chemioterapia, które spowodowały, że szpiczak stał się chorobą przewlekłą.

Główne grupy leków na szpiczaka to:

• Leki immunomodulujące: talidomid, lenalidomid, pomalidomid.
• Inhibitory proteasomu: bortezomib, karfilzomib, iksazomib.
• Przeciwciała monoklonalne: daratumumab, elotuzumab, izatuksymab.
• Terapie komórkowe i przeciwciała dwuswoiste: CAR-T (idekabtagen wikleucel), teklistamab, talkwetamab, elranatamab.

Zakres refundacji i dobór schematu zależą od wieku, stanu ogólnego i kwalifikacji do autotransplantacji.

Autotransplantacja i allotransplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych (potocznie transplantacja szpiku)

Z chwilą wprowadzenia w latach dziewięćdziesiątych dwudziestego wieku wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych jako leczenia z wyboru dla chorych w wieku poniżej 65.-70. roku życia, uzyskano blisko 2-krotne wydłużenie przeciętnego przeżycia chorych na szpiczaka.

Autotransplantacja szpiku to dość agresywna procedura. Wykonuje się ją w momencie, gdy po chemioterapii uzyskuje się co najmniej częściową remisję choroby. Jej pierwszym etapem jest pobranie od chorego komórek macierzystych szpiku – komórki takie pobierane są z krwi obwodowej przy pomocy specjalnej maszyny, po odpowiednim przygotowaniu chorego. Po zamrożeniu tych komórek, choremu podaje się bardzo wysokie dawki chemioterapii (melfalanu), a następnie przetacza się pobrane wcześniej komórki macierzyste. Wysokie dawki chemioterapii mają za zadanie zabić pozostałe po pierwszej linii leczenia komórki nowotworowe, niestety odpowiadają również za wszelkie powikłania, jakich doświadcza chory, szczególnie ciężkie infekcje. Ogólnie procedura taka trwa ok. 3-4 tygodni i jest przeprowadzana w ośrodkach przeszczepiania szpiku – chory przebywa cały ten czas w zamknięciu w izolatce. Autotransplantacja szpiku nie daje niestety możliwości wyleczenia choroby, jednak zdecydowanie wydłuża okres przeżycia chorych i czas do nawrotu choroby. Leczenie takie można powtórzyć 3-4 miesiące po pierwszej procedurze lub w nawrocie choroby.

Allotransplantacja szpiku również polega na zastosowaniu wysokich dawek chemioterapii, po której jednak przetacza się nie własne komórki macierzyste pacjenta, ale komórki zdrowej osoby (dawcy), które dobiera się tak, aby były jak najbardziej zgodne genetycznie z komórkami chorego. Procedura wiąże się ze znacznie większą ilością powikłań (w tym niestety śmiertelnych) niż autotransplantacja szpiku, także po opuszczeniu ośrodka przeszczepowego chorzy wymagają przewlekłego leczenia oraz ścisłego monitorowania. Jej zaletą jest to, że daje szansę całkowitego wyleczenia choroby. Dlatego może być rozważona u młodszych chorych w bardzo dobrym stanie ogólnym, szczególnie, jeśli istnieją przesłanki, że szpiczak będzie miał bardzo agresywny przebieg 

Leczenie powikłań

• Kości – kwas zoledronowy lub pamidronowy dożylnie; alternatywnie denosumab (z suplementacją wapnia i wit. D). W złamaniach: wertebroplastyka, radioterapia.
• Niedokrwistość – często poprawia się w trakcie leczenia; w razie potrzeby transfuzje lub leki stymulujące erytropoezę.
• Nerki – szybkie wdrożenie leczenia przeciwszpiczakowego (szczególnie bortezomib); czasem dializy.
• Ból – leki przeciwbólowe (w tym opioidy w plastrach), leczenie kostne, radioterapia; w trakcie terapii możliwy ból neuropatyczny wymagający leków takich jak gabapentyna czy pregabalina.

Ocena skuteczności

W celu oceny skuteczności leczenia monitoruje się poziom białka monoklonalnego i łańcuchów lekkich, odsetek plazmocytów w szpiku, objawy i funkcję nerek. Stosuje się kategorie odpowiedzi: od odpowiedzi minimalnej przez częściową i bardzo dobrą częściową, po odpowiedź całkowitą i rygorystyczną odpowiedź całkowitą; progresja to wzrost białka o ≥25%. Coraz częściej wykorzystuje się ocenę choroby resztkowej (MRD) za pomocą zaawansowanych metod laboratoryjnych.

Życie ze szpiczakiem plazmocytowym

Chociaż szpiczak jest chorobą nieuleczalną, to nowe terapie znacząco wydłużyły  czas życia pacjentów. Coraz częściej postrzega się go jako chorobę przewlekłą, z którą można żyć. 

Skuteczność leczenia w dużej mierze zależy od wrażliwości nowotworu na chemioterapię oraz od ogólnego stanu zdrowia pacjenta. Osoby bez istotnych chorób towarzyszących mogą otrzymywać bardziej intensywne schematy leczenia, co zwiększa jego efektywność. Obecnie w większości przypadków stosowane terapie prowadzone są w warunkach ambulatoryjnych, a pacjenci przyjmują leki w domu. Dlatego niezwykle istotne jest prowadzenie zdrowego trybu życia – zbilansowanej diety, umiarkowanej aktywności fizycznej dostosowanej do możliwości oraz unikanie dużych skupisk ludzi. Kluczowe jest także przestrzeganie zaleceń lekarskich i zgłaszanie hematologowi wszelkich niepokojących objawów.

Po rozpoznaniu choroby pacjent rozpoczyna chemioterapię, która najczęściej prowadzona jest w poradni hematologicznej i trwa kilka miesięcy. Większość tego czasu chorzy spędzają w domu. Z kolei transplantacja szpiku wymaga kilkutygodniowego pobytu w ośrodku transplantacyjnym w warunkach izolacji.

Po zakończeniu leczenia konieczne są regularne wizyty kontrolne w poradni hematologicznej. W przypadku nawrotu choroby ponownie włącza się leczenie – często również w postaci doustnych leków przyjmowanych w domu. Z tego powodu u wielu chorych szpiczak przypomina przebiegiem inne choroby przewlekłe, wymagające stałego leczenia i monitorowania.

Niestety, u części pacjentów szpiczak przybiera bardziej agresywny charakter – może prowadzić do ciężkiej niewydolności nerek czy głębokiej niedokrwistości. W takich sytuacjach konieczne są częstsze i dłuższe hospitalizacje.